三親嬰兒，我們準備好了嗎? (上)

本來還有其他好幾篇要寫，不過看到這則新聞:
'Three-parent babies': Britain votes in favour of law change

三親嬰兒，英國通過法律允許粒線體療法。
就先來談談這篇

以下文章是我對於Lyndesy Craven (Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research) 在2015 Fertility conference 上演講的個人理解。

粒線體(mitochondria, mt)簡介:
粒線體是細胞的能量工廠，負責提供能量給細胞。在胞器中，粒線體和植物的葉綠體是惟二含有自己DNA的胞器。粒線體DNA可以通過複製自身粒線體而代代相傳下去。

人類基因組DNA中約有1300個粒線體相關蛋白質，粒線體DNA長度為16,569bp，佔所有人類基因組不到0.1%，含有13個粒線體蛋白質。，有大於300個疾病導致的突變。粒線體DNA的其他幾個特色是multicopy跟母系遺傳，multicopy比較無關先不解釋。母系遺傳是因為粒線體在細胞質當中，精子本身的粒線體進入卵子之後會被淘汰，所以胚胎只會繼承到母方的粒線體DNA。


下圖: 母系粒線體用綠色表示，父系粒線體是黃色。受精之後父系粒線體會被排除而只剩下母系粒線體。

圖片來源: Lyndesy Craven 演講

粒線體的異質性(Heteroplasmy)
一個細胞含有數百個粒線體，這些粒線體不一定全都是一種表現型，它們可以同時包含正常型和突變型

下圖: 正常粒線體用綠色表示，突變是紅色
上: 同質性野生型(正常)的粒線體，全正常
中: 異質性，有正常有突變
下: 同質性突變，全是突變

圖片來源: Lyndesy Craven 演講

粒線體異質性的影響:
當heteroplasmy的細胞分裂的時候，它有可能包含到更多的正常粒線體或突變粒線體，最後表現出不同的表現型

上: 正常粒線體多於突變種，表現型正常
下: 突變粒線體多於正常，表現型突變

圖片來源: Lyndesy Craven 演講

當這個heteroplasmy細胞是生殖細胞的時候會造成各種程度不同的突變，粒線體在細胞內是以倍數自行增加的

圖左是含有粒線體突變的原始生殖細胞(Primordial germ cell)，當細胞分裂成初級卵母細胞(Primary oocytes)時，卵母細胞可能會含有不同數量的突變粒線體(圖中)，這些粒線體會自我複製而造成最終不同的表現型(圖右)。右上方含高比例的突變粒線體，會對子代產生影響，中間有中等程度的突變粒線體，對子代的影響較輕微，右下圖含少量突變粒線體則不影響子代。

圖片來源: Lyndesy Craven 演講

那究竟粒線體突變會造成什麼影響? 因為粒線體遍布人身上的各種細胞，它可以對多個器官/組織產生影響。

以下示意圖: 這些都是粒線體突變的影響範圍

圖片來源: Lyndesy Craven 演講

粒線體疾病可以造成嬰兒死亡，例如以下這篇報導
The woman who lost all seven children
Sharon Bernardi 的前三個小孩死於出生後數小時之內，第四個小孩雖然存活下來但一直有神經系統方面的疾病，最後在21歲死亡。之後Sharon Bernardi又懷孕三次，但沒有一個活超過兩歲。她被診斷出是她的mtDNA疾病造成胎兒異常。

預估在英國約有6500名女性受到mtDNA疾病影響或是帶有風險，然而目前針對mtDNA疾病並無有效治療方法。

現今對於病人帶有粒線體疾病的幾個意見:

1. 遺傳諮詢

2. (使用)捐贈卵子

3. 產前診斷

4. 著床前基因診斷( Preimplantation genetic diagnosis, PGD)

5. 粒線體取代療法?

產前基因診斷(PGD)在Newcastle的現況:

從2009年起，總共執行了10個cycle的PGD，確診出6種不同的mtDNA突變，其中3個PGD cycle成功的懷孕。低突變率的胚胎被挑選出來植入，隨後出生的嬰兒被確診有低突變率的mtDNA。

PGD用在篩選mtDNA突變可以降低疾病風險然而有其限制:

--當病人只有同質型突變的mtDNA

--當病人只有高比例突變的胚胎時

即使怎麼用PGD篩選也找不到適合的胚胎可以植入，所以有必要發展其他技術來預防mtDNA突變。
(下集待續)